上海交大张冰团队采用系统生物学方法在血管新生领域取得新突破

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2019-02-23

近日国际著名杂志GenomeResearch以封面文章形式发表上海交通大学系统生物医学研究院张冰课题组最新研究成果“AdynamicandintegratedepigeneticprogramatdistalregionsorchestratestranscriptionalresponsestoVEGFA”,该研究论文全面解析了VEGF如何远程操控下游的动态和复杂的表观遗传学及转录网络。

VEGF(血管内皮生长因子)是血管新生的中心分子通路。 VEGF杂合敲除就可以导致血管发育的不良。 1989年,由Ferrara和Henzel等人第一次分离后,成为抗血管新生(Angiogenesis)的主要靶点3。

现在流行的抗VEGF药物贝伐单抗(Avastin)是主要的抗肿瘤和黄斑退行性病变的药物。

因此,VEGF的发现也获得2010年Lasker和2013年的BreakthoroughinLifeScience奖。 以往关于VEGF的研究主要集中在细胞膜和细胞质内,但VEGF信号进入细胞核内,怎样在短时间内控制近1000个基因的转录并促进血管新生,其机制还非常不清楚。

张冰研究员课题组采用系统生物学的思想和方法对VEGF下游的表观遗传和转录调控机制做了一系列研究,发现动态H3K27ac,ETS1乙酰化等多个调控下游基因转录的新机制。 具体研究发现,VEGF可以在短时间内引起显著的组蛋白修饰变化,但基因的激活和启动子近端组蛋白修饰变化关联不大,却与远端增强子(Superenhancer)区域的变化密切相关,特别是与只在一个时间点出现的高度动态变化的增强子密切相关。

超级增强子(Superenhancer)是少部分信号最强的增强子,2013年由RichardYoung实验室首先报道,与细胞的命运决定和疾病密切相关。

该项研究发现,超级增强子还参与调控大量VEGF的靶基因,VEGF的刺激引起超级增强子显著性改变,这些动态变化可以影响增强子和启动子的相互作用,进而参与调控VEGF靶基因的激活。

上述发现表明超级启动子不仅参与细胞命运转换,对细胞信号调控的基因表达也意义重大。 这一发现进一步扩展人们对于超级启动子的认识。

进一步研究表明,VEGF的刺激可以引起转录因子和染色质结合的改变,而这种改变较组蛋白修饰变化更为显著和广泛,可能是引起增强子和VEGF靶基因改变的上游机制。

综合动态增强子、转录因子和蛋白-蛋白相互作用信息,该研究首次绘制了VEGF下游的转录调控网络。

通过关键因子分析,发现小MAF转录因子(sMAF)在网络中起关键作用。

sMAF是bZip转录因子家族的主要成员,与细胞中去氧化密切相关,但与血管新生关系还未见报道。

该项研究首次证明了sMAF对血管新生的具有显著促进作用,同时剔除MAFF,MAFG,MAFK几乎完全阻断血管的新生能力。

综上,VEGF可以通过一个复杂的转录机制,特别是以增强子的远程控制的方式精确操控靶基因的转录,该研究为生物体中基因远端操控机制的研究提供新的思路。

上海交通大学系统生物医学研究院的博士研究生王士岩、陈嘉焕、梁晓东和哈佛医学院的SaraGarcia为共同第一作者,哈佛医学院的Guo-chengYuan,和张冰研究员为共同通讯作者,上海交通大学系统生物医学研究院和附属新华医院为第一作者单位。

该项目得到国家自然科学基金、科技部重点研发计划等的资助。 论文链接:。